Das Schloss ist eines der bedeutendsten Bauwerke der deutschen Renaissance und dominiert das Stadtbild von Aschaffenburg. Es wurde zu Beginn des 17. Jahrhunderts anstelle der zerstörten mittelalterlichen Burg errichtet, von der sich noch der Bergfried erhalten hat.
Seit 1972 ist hier ein Teil der städtischen Sammlungen ausgestellt. Gezeigt werden Skulpturen der Schlossbauzeit, Stadtansichten, Zunftgeräte und Möbel. Herausragend sind die Sammlungen deutscher und ausländischer Keramik, v.a. Fayence, Steinzeug und Porzellan. Eine lokale Besonderheit ist die reiche Sammlung an Steingut der Dammer Manufaktur. In der Gemäldesammlung stechen die Werke der klassischen Moderne von Ernst Ludwig Kirchner und Christian Schad hervor.
Im Schloss ist auch die Staatsgalerie, die größte Außenstelle der bayerischen Staatsgemäldesammlungen, zu bewundern. Sie verfügt über die bedeutendste Cranach-Sammlung Europas. Außerdem finden Sie hier die staatliche Hofbibliothek, die Schlosskellerei und die Schlossweinstuben.